多肽合成

研究者发现了原癌蛋白质Yap的天然拮抗剂蛋白-vgll4，并在蛋白质晶体结构分析的基础上开发出了抗Yap的多肽抑制剂，为以胃癌为代表的肿瘤治疗提供了新的策略和途径。

胃癌是世界上死亡率仅次于肺癌的恶性肿瘤。目前，世界范围内对胃癌的有效治疗非常有限。Hippo信号通路作为一种重要的肿瘤抑制通路，近年来在肿瘤的发生、发展和治疗中受到越来越多的关注。作为Hippo通路最下游的效应分子，Yap与TEADs结合形成“杂交”转录因子，调控一系列与生长相关的靶基因。许多临床分析发现，Yap在多种恶性肿瘤中表达显著上调。与Hippo信号通路上游的调控物相比，靶向Yap的抑制剂可以更有效、更直接地纠正Hippo信号通路的失调，从而达到治疗肿瘤的目的。

在本研究中，焦石、王慧珍、石竹兵等人通过对胃癌患者样本的分析发现，胃癌组织中vgll4有明显的下降趋势，与肿瘤的发展和恶化呈显著的负相关。进一步研究表明，vgll4通过其c端TDU结构域和YAP竞争性结合TEAD4，从而抑制Yap活性。更重要的是，仅vgll4的TDU结构域就能发挥与其全长相似的抑制Yap的活性。研究人员随后分析了vgll4和tead4形成的复合物的三维结构，发现vgll4和Yap在tead4上具有不同的关键结合位点。

基于这些发现，研究者设计开发了Yap的多肽抑制剂，并通过多种技术手段和多种小鼠动物模型证实了该多肽抑制剂能有效抑制胃癌细胞和肿瘤的生长。在进一步的药理学和毒理学评估过程中，研究者发现癌细胞对多肽药物的敏感性与癌细胞本身的Yap / vgll4的比值呈正相关。本发现不仅为胃癌的治疗提供了新的方向，也可能为其他Yap / vgll4比例失衡的恶性肿瘤提供新的个性化治疗策略。

写到最后:

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