多肽合成

NOP受体部分激动剂作为降压和利尿剂具有潜在的治疗用途。然而，迄今为止，肽NOP受体配体由于药代动力学差和不良反应，临床试验进展缓慢。

NOP受体部分激动剂作为降压和利尿剂具有潜在的治疗用途。然而，迄今为止，肽NOP受体配体由于药代动力学差和不良反应，临床试验进展缓慢。非肽、小分子NOP受体配体可能更适合作为治疗药物。因此，本研究研究了新型非肽NOP受体激动剂AT-403、AT-090、AT-127和AT-039产生的心血管和肾脏反应。

在清醒的 Sprague-Dawley 大鼠中，在静脉内 (i.v.) 推注或输注 NOP 激动剂之前和之后测定平均动脉压 (MAP)、心率 (HR)、肾排泄功能以及镇静和食欲亢进的发生。其他研究包括(i)测量肾交感神经活动(RSNA)和(ii)肾脏去神经支配，以研究肾神经在AT-039心肾反应中的作用。结果表明：静脉滴注AT-403、AT-090、AT-127和AT-039可显著降低MAP和HR，并产生保钠利尿作用。AT-403、AT-090、AT-127，但不是AT-039，在所有测试剂量下均诱导镇静和食欲亢进。 

静脉注射 AT-039 的输注产生了低血压和水潴留，而没有不利的 CNS 影响或 HR 变化，在肾去神经支配的大鼠中也观察到了这些反应。非肽NOP激动剂在有意识的啮齿动物中可降低血压并产生水蛭。由于缺乏镇静和嗜食，AT-039是一种新型的NOP激动剂，可能对高血压和/或容量超载/低钠血症的治疗有用。

Nociceptin/orphanin FQ (N/OFQ) 是阿片受体样 G 蛋白偶联 N/OFQ 肽 (NOP) 受体的内源性激动剂。具有治疗意义的是，N/OFQ 的给药会产生心血管和肾脏排泄功能的显着变化，尽管反应因给药部位（脑与外周）和方式（静脉 [i.v.] 输注与静脉推注）而异。该实验室已经证明，在有意识的大鼠中，静脉滴注N/OFQ可产生剂量依赖性的降血压和心动过缓作用，而不改变肾脏排泄功能。

相比之下，静脉输注N/OFQ可产生大量节约钠和钾的水利尿。在利尿的同时，静脉滴注N/OFQ可降低血压而不改变心率。当注入脑室内(i.c.v)时，N/OFQ产生血压降低、明显心动过缓和水利尿。重要的是，中枢N/OFQ也会产生明显的镇静和嗜食，这种肽激动剂静脉滴注或输注后未观察到这种反应。

基于这些和其他发现，NOP受体可能是治疗心血管和肾脏疾病状态的新靶点。遗憾的是，由于酶降解，肽N/OFQ半衰期短，不适合临床使用。为了克服这一缺陷，人们开发了几种新型多肽，试图避免酶降解。其中，最先进的NOP受体肽配体ZP120 (AcRYYRWKKKKKKK-NH2, Zealand Pharma A/S)被开发并广泛表征其调节心血管和肾功能的作用。大鼠临床前研究表明，静脉滴注和静脉输注ZP120均可产生保钾钠水循环和轻度血管舒张反应，无反射性心动过速或行为影响。

随后，在一项II期临床试验中，ZP120作为呋塞米的附加治疗亚急性和急性心力衰竭患者的液体性呼吸困难。然而，ZP120产生了不利的剂量限制的收缩压下降，导致心力衰竭试验终止。在其他研究中，ZP120(现更名为Serodus ASA, Oslo, Norway)通过每日两次皮下注射，成功降低了孤立性收缩期高血压患者的收缩期和舒张期血压。在啮齿动物中观察到，SER100不会引起反射性心动过速，但它确实产生了一些不良事件，包括注射部位红斑、瘙痒和疼痛。这些不良事件可能是由于SER100抗体的形成。

上述研究表明，NOP受体刺激产生的降压和水利尿可能对高血压或其他心血管疾病患者有益。然而，NOP受体的肽配体的临床应用仍然很低。因此，作为一种替代策略，目前的研究进行了非肽小分子NOP受体配体是否会产生心血管和/或肾排泄功能的变化，这可能是有益的治疗。考虑到给药途径会影响观察到的反应，作者检查了静脉注射后心血管和肾脏排泄功能的变化。 推注和静脉注射 Zaveri 及其同事最近报道的四种非肽类小分子 NOP 受体完全激动剂（AT-403）和部分激动剂（AT-090、AT-127）以及新合成的 NOP 配体 AT-039 的输注。研究还阐明了肾交感神经在介导at诱导的心血管和肾排泄反应中的作用(如果有的话)。

总之，这些研究结果表明，小分子NOP配体AT-403, AT-090, AT-127和AT-039是有效的NOP受体激动剂，在体内作用持久。静脉注射每一种化合物都能显著降低血压、尿钠和钾的排泄，并增加尿流率。除AT-039外，所有其他NOP激动剂配体均可引起镇静和嗜食。当静脉注射低剂量AT-039时，血压适度降低，而不改变肾排泄功能。较高的AT-039静脉输注剂量也引起血压持续下降，同时产生明显的无钠和无钾利尿。

值得注意的是，静脉滴注或输注AT-039(或其他AT配体)未能引起压力反射性心动过速对血压下降的反应。总之，这些发现表明AT-039是一种很有前途的非肽NOP受体激动剂，可用于高血压和心力衰竭的临床前疾病模型试验。因此，AT-039可能是先前肽类NOP配体的一个更好的选择，并绕过这些肽类配体在临床试验中给人使用时遇到的不良事件。

写到最后：

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