多肽合成

背景和概要

阿必鲁肽是葛兰素史克公司开发的每周注射一次的GLP-I受体兴奋剂。2014年4月15日，美国FDA批准阿必鲁肽皮下注射剂结合饮食和运动改善II型糖尿病成人患者的血糖控制。

阿必鲁肽(Albiglutide)的分子式为C3232H5032N8640979S41，相对分子质量为72970，由2个30个氨基酸序列构成的GLP.1类似物与重组人血清白蛋白融合形成融合体。通过更换完整的人GLP.1氨基酸序列的第8位氨基酸(丙氨酸替换谷氨酸)，达到抵抗二肽肽酶(DPP-4)的水解作用，与形成的融合蛋白起到延长半衰期的作用。与正常人相比，T2D患者通常降低GLP-1水平。阿必鲁肽有肠促降糖降糖的作用，促进依赖葡萄糖的胰岛素分泌，抑制胰高血糖分泌，减缓胃排放，促进饱腹感。阿必鲁肽作为长期GLP.1的类似物，可以降低空腹和饭后的血糖水平。形成的融合蛋白增加了药物的半衰期，但融合的大分子蛋白可能会影响药物和GLP.1受体的相互作用，对老鼠的研究表明，阿必鲁肽可能会因相对分子质量的变化而减弱胃排放和饱腹感的影响。

药物学研究

1.剂量研究。

Matthews等领导人参加了54名ii型糖尿病患者的随机双盲平行试验，患者每周随机注射9mg、16mg、32mg的阿必鲁肽，结果显示空腹和餐后血糖水平与注射剂量有关。Seino等研究进一步证实了剂量与疗效的关系，在日本II型糖尿病患者参加的随机双盲平行对照试验中，阿必鲁肽的剂量分别为15mg/周、30mg/周、50mg/周、100mg/周或安慰剂。治疗29天后，所有治疗组对安慰剂组的糖化血红蛋白基线值明显改善(-0.58%、0.57%、-0.63%、-0.51%P<0.03)除100mg/周围组外，其馀治疗组对安慰剂明显改善空腹血糖水平50mg/周围、100mg/周围治疗组对其他组的血糖波动性大，同时30mg/周围治疗组的不良反应最少。因此，TANZEUM说明书的推荐剂量为每周一次(腹部、腿部、上臂皮下注射)。治疗6~8周后，降低血糖值的效果不好的话，剂量每周可以增加到50mg。

2.药代动力学。

通过对39名健康志愿者的临床试验，第1、8天随机给予5种不同剂量的阿必鲁肽和安慰剂(cohoat1:0.25+1mg；cohort2:3+6mg；cohort3:16+24mg；cohort4:48+60mg；cohort5:80+104nag)。结果显示，平均半衰期(t1/2)为6.8天，血药浓度峰值(Tmax)出现在第2.3-4天，血糖浓度与药剂量有明显联系。在ii型糖尿病患者的药代动力学研究中，一次注射30mg的阿必鲁肽的血药峰浓度(Cmax)为1.74g/mL，达峰时间为3~5天，曲线下面积(AUC)为465μgh/mL的每周一次给药，4~5周后达到稳定的暴露量阿必鲁肽作为与人血清白蛋白相融合的药物，预计的代谢途径由普遍存在的蛋白水解酶分解为肽和单个氨基酸，其代谢途径可能与人血清白蛋白代谢途径相似，主要通过血管内皮分解。研究表明，本药的平均表观去除率为67mL/h，去除半衰期约为5天，本药每周适合一次。详细的药代动力学参数见表1。

3.药物相互作用。

在药物相互作用研究中，阿必鲁肽与地高辛、口服避孕药和华法林共同使用，对其药效和代谢率没有明显影响。但是，与辛伐他汀共同使用时，辛伐他汀及其活性代谢物的Cmax分别增加了18%和98%，辛伐他汀的曲线下面积(AUC)减少了40%，活性代谢物的AUC增加了36%，这些药物相互作用的临床意义不明。

安全研究

1.生殖毒性研究。

目前，没有对孕妇药品安全性的评价。老鼠动物模型显示，给予相当于人类50毫克剂量的阿必鲁肽39倍时会产生生殖毒性，但不会产生畸形，因此建议在计划怀孕前至少一个月前停止使用药物。阿必鲁肽是与血清白蛋白相结合形成的融合蛋白，可能存在于人类的乳汁中，因此建议停止哺乳或停止使用药物。

2.胰腺炎，甲状腺髓样肿瘤研究。

包括阿必鲁肽在内的肠促胰素类药物有引起胰腺炎的风险，8个iiii期临床试验中，出现的胰腺炎患者为阿必鲁肽组6例(6/2365，0.3%)安慰剂组0例(0/468，0%)和阳性比较药物组2例(2/2065，0.1%)在阿必鲁肽的说明书中，包含黑框警告，提醒患者根据啮齿类动物和其他GLP-1类似物的研究，可能会引起甲状腺髓样肿瘤。因此，FDA要求阿必鲁肽上市后，至少要研究15年甲状腺髓瘤与药物的关系，评价其安全性。

写到最后：

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