多肽合成

齐考诺肽（ziconotide），商品名为Prialt，是一种由南太平洋海洋蜗牛Conus magus提取的27个氨基酸及三个二硫键的肽类毒素合成物。这是首个新型的神经治疗药物，属于N型钙离子通道阻断剂（NCCB）。它能选择性结合到树突和轴突末梢的N型电敏钙通道，从而抑制初始的伤害刺激传入。该药物适用于需要鞘内治疗且对其他镇痛方法（如全身性镇痛药或鞘内注射吗啡等）耐受性差或疗效不佳的严重慢性疼痛患者。通过鞘内注射齐考诺肽，可以有效治疗带状疱疹后的神经痛、幻肢痛、HIV相关的神经病理性疼痛、难治性癌痛及手术后的疼痛。

齐考诺肽是一种人工合成的ω-MⅦA芋螺毒素，最初被报道为一种致幻芋螺毒素的多肽成分。它的氨基酸序列包含25个氨基酸：Cys-Lys-Gly-Lys-Gly-Ala-Lys-Cys-Ser-Arg-Leu-Met-Tyr-Asp-Cys-Cys-Thr-Gly-Ser-Cys-Arg-Scr-Gly-Lya-Cys-amiSe。这种多肽的药理活性依赖于完整的二硫键，这些连接是分子结构的关键决定因素。齐考诺肽的三维结构通过核磁共振方法获得，其中C1-C16、C8-C20和C15-C25的二硫键使得多肽折叠成ω结，展现出ω家族的特征。此外，结构中还存在3股β折叠，进一步增强了其稳定性。由于电荷和氨基酸极性的相互作用，齐考诺肽的表面表现出高度的亲水性。

齐考诺肽的结构显示出其作为药物的潜力：首先，氨基酸序列的长度及其折叠形成活性结构，为人工合成和临床应用提供了新的机会；其次，分子的亲水性使其能容易形成水合药物形式；第三，因二硫键和第12位的甲硫氨酸，齐考诺肽的稳定性可能受到氧化剂或还原剂（如氧气）的影响；最后，它的相对大小和亲水性限制了其在组织中的渗透能力，这意味着齐考诺肽可以被直接输送到靶向治疗的细胞区域，从而实现最佳效果。药理作用

鞘内注射齐考诺肽在某些啮齿类疼痛动物模型中能够发挥镇痛效果，例如炎性疼痛和慢性神经性疼痛等。此外，这些结果也明确指出齐考诺肽是通过作用于N-VSCC靶点来实现镇痛效果的。

本品的临床作用机制尚不清楚。动物研究结果表明，本品能够结合并阻断脊髓背角浅层初级伤害感受性传入神经中的N型钙通道，从而抑制初级传入神经末梢兴奋性神经递质的释放，以抵抗对伤害的感知。

齐考诺肽的结构由三个二硫键构成，形成了一个紧凑而刚性的结构，并包含四个不对称环。这使其能够与NCCs高度亲和、选择性结合，从而可逆地阻断钙离子的内流，抑制神经元的兴奋性和神经递质的释放。动物实验表明，齐考诺肽能够以可逆和剂量依赖的方式减轻实验大鼠模型中的疼痛。此外，齐考诺肽可能对疼痛受体具有特异性作用。当齐考诺肽直接应用于大鼠的神经损伤部位时，可以减轻热痛觉过敏和机械性触发的疼痛，但对正常大鼠的神经却没有影响。将齐考诺肽通过鞘内注射给大鼠时，不会导致对镇痛效果的耐受性。与吗啡不同，使用抗伤害性疼痛剂量的齐考诺肽时，鞘内注射并不会引起大鼠呼吸抑制。在对24名慢性疼痛患者进行鞘内注射齐考诺肽（每小时1、5、7.5或10μg）后，未观察到与剂量或时间相关的呼吸频率、脉搏和血压的变化，也没有发现身体或精神方面的评估变化。体外实验显示，齐考诺肽能够有效部分阻断去甲肾上腺素的释放，而不影响GABA和谷氨酸的释放，并且也未阻断神经元的烟碱型乙酰胆碱受体离子通道。