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新研究提供调控人的大脑病症中有害蛋白质的分子体制
作者:固拓多肽合成公司    发布于:2021年09月29日
摘要:在一项新的临床前研究中,美国阿拉巴马大学伯明翰分校医学博士PeterKing和医学博士BurtNabors以及同事们发现它们的小分子药物SRI-42127可以有效地减弱神经炎症的促发因素。这种在胶质细胞塑造物和小白鼠中的实验如今打开了在突然和慢性神经损伤模型中测试SRI-42127的大门。有关研究结果于2021年9月17日线上发布在Glia刊物上,论文胶质细胞是中枢神经系统(CNS)中的非神经元细胞,他们帮助适用和维护神经元。在其中的一类称之为小胶质细胞的胶质细胞是大脑巨噬细胞,对损伤或感染采取行动。King和Nabors说,“小胶质细胞和星型胶质细胞是中枢神经系统中的重要体细胞,当他们被激活时,根据代谢有害的包含细胞因子和趋化因子的炎症因子来促进神经炎症的产生。”

在一项新的临床前研究中,美国阿拉巴马大学伯明翰分校医学博士PeterKing和医学博士BurtNabors以及同事们发现它们的小分子药物SRI-42127可以有效地减弱神经炎症的促发因素。这种在胶质细胞塑造物和小白鼠中的实验如今打开了在突然和慢性神经损伤模型中测试SRI-42127的大门。有关研究结果于2021年9月17日线上发布在Glia刊物上,论文胶质细胞是中枢神经系统(CNS)中的非神经元细胞,他们帮助适用和维护神经元。在其中的一类称之为小胶质细胞的胶质细胞是大脑巨噬细胞,对损伤或感染采取行动。King和Nabors说,“小胶质细胞和星型胶质细胞是中枢神经系统中的重要体细胞,当他们被激活时,根据代谢有害的包含细胞因子和趋化因子的炎症因子来促进神经炎症的产生。”

新研究提供调控人的大脑病症中有害蛋白质的分子体制

King和Nabors早已合作了25年,研究引起神经炎症的体制及其神经炎症在神经损伤.退行性疾病和癌症中的功效。他们说,此项新的研究创建在她们之前的发现以上,即小胶质细胞和星型胶质细胞取决于一种名叫HuR的重要RNA融合蛋白质,它能维护编号炎症因子的信使RNA(mRNA)不被溶解,并推动他们译成蛋白。

当大脑或脊椎中被激活的小胶质细胞和星型胶质细胞代谢例如IL1β.IL-6.TNF-α.iNOS.CXCL1和CCL2这类的细胞因子和趋化因子时,便会产生神经炎症。编号这种促炎数据信号蛋白质的mRNA带有的含有腺嘌呤和尿嘧啶的成份(adenine-anduridine-richelement,ARE)管控着他们的表述。

King.Nabors以及同事们以前已发现HuR是一种与ARE融合的RNA调整蛋白质,在调整发炎细胞因子造成层面起着关键的充分功效,促使它变成神经炎症的一个关键基准点。

HuR一般集聚在胶质细胞的细胞质中。殊不知,当胶质细胞被激活时,HuR会从细胞质转站出并进到细胞核,在那里它能够推动神经炎症细胞因子和趋化因子的造成。

在过去的研究中,King.Nabors以及同事们还确认HuR在亚急性中枢神经疾病脊椎损伤和脑中风期内会从星型胶质细胞的细胞质中迁移出去。她们还发现,在慢性中枢神经疾病ALS中,它也会从小胶质细胞的细胞质中迁移出去。

关键的是,HuR单个不可以根据核膜,而核膜是细胞质和细胞核中间的调节作用膜天然屏障。仅有由2个单个HuR分子结构偶联反应在一起而形成的HuR二聚体才可以从细胞质迁移到细胞核中。这一专业知识使坐落于阿拉巴马州伯明翰市的SouthernResearch公司和阿拉巴马大学伯明翰分校的合作研究得到开展:运用高通量筛选,明确了能抑止HuR二聚体的小分子药物SRI-42127。

在此项新的研究中,King.Nabors.NataliaFilippova博士研究生以及其同事们应用脂多糖(LPS)来激活胶质细胞以运行发炎级联反应,来测试SRI-42127的微生物关联性。这种创作者发现,在组织培养技术物和小白鼠身体,用SRI-42127解决抑止了LPS激活的胶质细胞中HuR从细胞质向细胞核的迁移。SRI-42127还显著减弱了促炎物质的造成,包含细胞因子IL1β.IL-6.TNF-α和iNOS,及其趋化因子CXCL1和CCL2。

新研究提供调控人的大脑病症中有害蛋白质的分子体制

除此之外,SRI-42127抑止了小白鼠大脑中的小胶质细胞的激活,它削减了单核细胞和单核细胞从血脑屏障外征募到中枢神经系统。单核细胞和单核细胞进到中枢神经系统能够 加重大脑或脊神经的发炎。总而言之,SRI-42127透过了血脑屏障并快速抑止了神经炎症反映。

King和Nabors说,“大家的发现注重了HuR在推动胶质细胞激活层面的主导作用,及其SRI-42127和别的HuR缓聚剂医治由这类激活推动的神经病症的发展潜力。”在与阿拉巴马大学伯明翰分校文理学院心理学系副教授RobertSorge博士研究生合作的未发布的研究工作上,King和Nabors发现SRI-42127对降低由小胶质细胞诱发的神经炎症引起的神经痛症状有潜在的有利功效。他们说,“这将是一种治疗疼痛的非阿片类药物方式。”


King和Nabors说,“在中枢神经疾病中医治性靶向治疗胶质细胞是一种均衡个人行为,由于这种体细胞也激发着神经维护和神经延展性的功效,这在于中枢神经系统损伤的修复环节或神经退行性疾病所在的环节。在脊髓损伤.创伤性脑损伤或脑中风后的起始环节,胶质细胞的促炎性激活会恶变原发性机构损伤,并开启造成慢性精神病客观痛疼的通道,这与胶质细胞充分发挥防御性功效的更慢性环节形成对比。在ALS和阿尔茨海默病等神经退行性疾病中,胶质细胞也在病症全过程中饰演持续变动的人物角色。”

在许多人的长久合作中,King和Nabors将胶质母细胞瘤(一种继发性脑癌)做为研究HuR的病症模型,由于很多推动神经炎症的因素也推动胶质母细胞瘤的生长发育。Nabors主要关注SRI-42127的肿瘤抑止特点以及在医治胶质母细胞瘤和其它癌症领域的潜在主要用途。

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