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分析人源葡萄糖依赖性促胰岛素释放出来多肽蛋白激酶三维构造
作者:固拓多肽合成公司    发布于:2021年08月05日
摘要:葡萄糖依赖感促胰岛素释放出来多肽蛋白激酶(Glucose-dependentinsulinotropicpolypeptidereceptor,GIPR)归属于B1类G蛋白偶联反应蛋白激酶,在人体脂肪转化成、胰腺β细胞的增殖和胰岛素释放出来等层面充分发挥关键功效,与2型糖尿病患者、肥胖病和神经系统退行性疾病有关。该蛋白激酶的内源配体为葡萄糖依赖感促胰岛素释放出来

葡萄糖依赖感促胰岛素释放出来多肽蛋白激酶(Glucose-dependentinsulinotropicpolypeptidereceptor,GIPR)归属于B1类G蛋白偶联反应蛋白激酶,在人体脂肪转化成、胰腺β细胞的增殖和胰岛素释放出来等层面充分发挥关键功效,与2型糖尿病患者、肥胖病和神经系统退行性疾病有关。该蛋白激酶的内源配体为葡萄糖依赖感促胰岛素释放出来。

分析人源葡萄糖依赖性促胰岛素释放出来多肽蛋白激酶三维构造

葡萄糖依赖感促胰岛素释放出来多肽蛋白激酶(Glucose-dependentinsulinotropicpolypeptidereceptor,GIPR)归属于B1类G蛋白偶联反应蛋白激酶,在人体脂肪转化成、胰腺β细胞的增殖和胰岛素释放出来等层面充分发挥关键功效,与2型糖尿病患者、肥胖病和神经系统退行性疾病有关。该蛋白激酶的内源配体为葡萄糖依赖感促胰岛素释放出来多肽(GIP1-42),由JohnBrown在20新世纪70时代分离出来而得。GIP1-42激话GIPR后,可调整饭后血糖浓度值。在血糖高标准下,GIP1-42功效于胰腺β体细胞推动胰岛素的代谢;在血糖低标准下,它刺激性胰腺α体细胞释放出来胰高血糖素,进而做为一种双作用生长激素充分发挥保持血糖值稳定的作用。近些年,GIPR和胰高血糖素样肽-1蛋白激酶双向抑制剂在2型糖尿病患者的临床实验中主要表现优良,有希望开拓新的医治方位。

最近,中科院上海市药物研究所王明伟、杨德华精英团队携手并肩徐华强精英团队在eLife上,发布了名为Structuralinsightsintohormonerecognitionbythehumanglucose-dependentinsulinotropicpolypeptidereceptor的科学研究毕业论文。该科学研究报导了人源GIPR与GIP1-42和Gs蛋白质一氧化氮合酶的高像素冷冻电镜构造,揭露了GIPR的配体识别和信号转导的分子结构体制,进而完成了与血糖调节息息相关的三个蛋白激酶——胰高血糖素蛋白激酶(2013)、胰高血糖素样肽-1蛋白激酶(2017)和GIPR三维构造的全分析,推进了学术界对其在配体识别、蛋白激酶激话和交叉式反映等层面不同点性的了解,为根据多种药学的药品发现给予了构造信息内容。

为了更好地提高GIPR与Gs蛋白质产生的一氧化氮合酶之可靠性,科学研究工作人员选用NanoBiT系连技术性,各自在GIPR和Gs蛋白质上引进LgBiT和HiBiT(Peptide86)以提升蛋白质中间的相互影响,与此同时对蛋白激酶开展单点突变以提升 一氧化氮合酶的可靠性,不断提升试验标准后,得到了颗粒物均一且特性平稳的高品质蛋白质一氧化氮合酶,根据在上海药物所冷冻电镜服务平台开展积放300kV数据信息的搜集和解决后,最后得到屏幕分辨率为2.9?的三维构造(图1)。该构造表明,GIP1-42的N端插进到GIPR的跨膜域(Transmembranedomain,TMD)中,配体的C端则与胞外环线1(Extracellularloop1,ECL1)紧密相连。GIPR的ECL1与TM2和3一致往上,随后向内贴近其TMD的管理中心(5-7?),促使GIP1-42相较胰高血糖素样肽-1和胰高血糖素相匹配其分别蛋白激酶向TM1各自偏移了2.7?和3.3?。定点突变等试验认证了GIPR与众不同的配体识别和蛋白激酶激话体制,扩展了对B1类G蛋白偶联反应蛋白激酶构造与作用的了解。

比照胰高血糖素蛋白激酶、胰高血糖素样肽-1蛋白激酶和GIPR的配体识别模式,科学研究工作人员发现,这三个蛋白激酶均具备与配体关联性区域融合的传统氨基酸残基,其与分别内源配体非特异识别关键依靠配体与蛋白激酶上非传统残基的可选择性融合。从总体上,根据编码序列相似度将多肽可分成四个精彩片段:两个传统的精彩片段域(GIP1-42中第4-11和21-30位碳水化合物)和两个与众不同的精彩片段域(GIP1-42中第1-3和12-20位碳水化合物)(图2)。配体的N端(第1-3位碳水化合物)与B1类蛋白激酶的极性管理中心造成很多相互影响,比如,与Q3.37b具备氢键相互影响;Y1.47b与多肽的第三位碳水化合物产生氢键(图2);多肽上第4-11位碳水化合物与R7.35b产生盐桥,与Y1.43bII-II重合,与L2.71b、W5.36b和L7.39b产生疏水相互影响,及其和ECL2产生氢键等(图2);多肽上第12-20位氨基酸序列则区别很大,关键与ECL1、ECL2和TM1及其TM2相互影响(图2)。蛋白激酶为了更好地可以有效地融合不一样长短的碳水化合物主链,其TM1和ECL1会调节他们的构像以防止造成错乱,危害配体融合。胰高血糖素样肽-1蛋白激酶的ECL1与胰高血糖素样肽-1之间距对比GIPR的ECL1与GIP1-42的间距更远。殊不知,对胰高血糖素蛋白激酶而言,胰高血糖素上的R18P(P意味着多肽上的碳水化合物)则抵触其蛋白激酶。因而,蛋白激酶非特异融合配体的区域很有可能就坐落于此,促使胰高血糖素样肽-1和胰高血糖素均无法融合GIPR。对于配体的C端,三种多肽均与胞外域造成广泛的疏水相互影响。

写到最后:

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